RNA在细胞调控中发挥关键作用，靶向RNA的小分子药物被认为有望显著拓展传统以蛋白质为中心的成药空间。然而，RNA的高度结构柔性和复杂结合模式使得其配体识别长期难以准确建模，现有方法在预测结合强度和支持药物筛选方面尚存在较大局限。2025年12月12日，上海交通大学郑双佳团队联合广东工业大学，哈佛大学等多家单位在Nature Machine Intelligence上发表了题为“Deciphering RNA–ligand binding specificity with GerNA-Bind”的论文。团队融合 RNA 多模态结构信息与不确定性估计的几何深度学习框架 GerNA-Bind，为靶向RNA的小分子药物研发提供了结构启发式的全新解决方案。
内容：
RNA在细胞生命活动中发挥重要调控作用，其与小分子、蛋白质等分子的相互作用深刻影响基因表达与细胞功能。近年来，靶向RNA的小分子药物被认为有望显著拓展传统蛋白靶向药物的研究边界，为新药研发提供新的可能。但由于RNA的结构复杂性，现有模型在发现靶向RNA的小分子配体和辅助药物筛选方面仍存在限制，诸如AlphaFold3等通用结构模型虽然显示出一定潜力，但在预测结合强度和解析作用机制上仍难以完全满足需求。
围绕这一问题，研究团队构建了面向RNA–小分子结合预测的几何深度学习框架GerNA-Bind。该框架融合RNA的多模态结构信息与不确定性建模，实现了对RNA–配体相互作用的可靠预测。作为应用示例，研究人员利用GerNA-Bind对肿瘤相关RNA靶点MALAT1进行构象特异性的虚拟筛选，筛选并实验验证了多种可结合的小分子，其中部分分子表现出对三螺旋构象的特异性识别能力。相关结果展示了该方法在靶向RNA药物发现中的应用潜力。
图1 GerNA-Bind多模态几何深度学习框架示意图。GerNA-Bind通过整合RNA与小分子的多模态结构信息，实现RNA–小分子结合特异性预测，并支持靶向RNA的高通量虚拟筛选。
在多个公开基准数据集上的测试显示，GerNA-Bind 展现出卓越性能：无论是在低同源性、序列高度多样化的条件下，还是在结构扰动与配体复杂性变化的场景中，模型都能保持稳定且高精度的预测。这种稳健表现得益于其独特的几何深度学习设计——通过几何约束模块直接生成碱基—原子接触矩阵，无需外部复合物结构即可重建 RNA 与小分子的空间接触模式。此外，GerNA-Bind 在预测过程中提供不确定性评估，为虚拟筛选优先锁定最可靠的候选分子提供了科学依据。研究者表示，这种可解释且可量化的预测方式，不仅揭示了 RNA–配体相互作用的精细机制，也让模型在未知 RNA 上具备更强的泛化能力，为靶向 RNA 药物发现开辟了新途径。
图2 模型的结合位点预测能力展示图。GerNA-Bind可对不同结构类型的RNA实现结合位点预测。
该性能优势在真实药物研发流程中得到进一步验证。研究团队以肿瘤相关RNA靶点MALAT1的三螺旋构象为对象，对21,659个候选分子进行虚拟筛选，结合GerNA-Bind的预测得分与不确定性评估，最终筛选出28个优先候选，其中18个在体外实验中证实可与RNA结合。值得注意的是，部分分子在结构高度新颖的情况下仍表现出对 MALAT1的高选择性，并在细胞实验中抑制肿瘤细胞迁移，形成了从计算筛选到湿实验验证的完整闭环，体现了GerNA-Bind在RNA靶向小分子发现中的实际可用性。
图3 GerNA-Bind 的湿实验验证结果。针对癌症相关RNA靶点MALAT1进行构象特异性虚拟筛选，共鉴定出18个可结合小分子。其中，Mol14表现出对三螺旋构象的特异性识别能力，并在细胞实验中验证了其抑制细胞迁移的能力。
上海交通大学博士生夏云鹏、哈佛大学研究生李嘉旖（郑双佳课题组研究助理）、广东工业大学研究生楚怡渟为本文共同第一作者。上海交通大学郑双佳教授为论文最后通讯作者。
论文标题：
Xia, Y., Li, J., Chu, YT. et al. Deciphering RNA–ligand binding specificity with GerNA-Bind. Nat Mach Intell (2025)
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42256-025-01154-z
作者简介
夏云鹏
上海交通大学2025级博士生，主要研究方向为AI辅助药物发现，蛋白质设计，冷冻电镜结构解析。
李嘉旖
哈佛大学生物统计系研究生，主要研究方向为AI辅助药物发现，多组学数据整合，单细胞分析等。
郑双佳
溥渊未来技术学院长聘教轨助理教授，博士生导师。主要从事生成式人工智能与药物设计交叉领域研究，在Nat. Mach. Intell., Nat. Comput. Sci., Nat. Commun., Nat. Biomed. Eng等国际期刊及NeurIPS, ICLR等人工智能会议上发表了五十余篇论文，引用超5000次；多项成果被人民日报，新华网，中国科学报，MIT Tech Review, Forbes等知名媒体报道。入选亚洲青年科学家基金项目，福布斯亚洲30 under 30，世界人工智能大会云帆奖，上海晨光计划等；获得世界人工智能大会优秀论文奖，吴瑞奖，百度奖学金，中国人工智能学会优博等荣誉和奖项。
